Beth Emhoff (Gwyneth Paltrow) kehrt von einer Geschäftsreise aus Hongkong in die USA zurück. Die 34-Jährige fliegt über Chicago zu ihrer Familie nach Minneapolis und nutzt den fünfstündigen Zwischenaufenthalt für ein Schäferstündchen mit ihrem Liebhaber John Neal (Robert G. Beck).

Sie hustet und fühlt sich krank, als sie zu ihrem Ehemann Mitch Emhoff (Matt Damon) und ihrem sechsjährigen Sohn Clark nach Hause kommt. Am übernächsten Tag bricht sie unter Krämpfen zusammen und wird ins Krankenhaus gebracht. Aber die Ärzte können nichts mehr für sie tun: Beth stirbt an einer Infektion unbekannter Herkunft. Kurz darauf ist auch Clark tot.

Mitch Emhoff wird daraufhin unter Quarantäne gestellt und kann seine aus dem Internat zu ihm geeilte Tochter Irina (Daria Strokous) nur durch eine Glasscheibe sehen.

Währenddessen taumelt in Hongkong ein Mann halb ohnmächtig durch die Straßen, bis er schließlich vor einen Lieferwagen läuft und umgefahren wird. Auch aus London und anderen Städten werden Todes- und Krankheitsfälle mit ähnlichen Symptomen gemeldet. Der Blogger Alan Krumwiede (Jude Law) in San Francisco mutmaßt, dass die Infektionen zusammenhängen. Nachdem er der „Chronicle“-Redakteurin Lorraine Vasquez (Monique Gabriela Curnen) vergeblich einen Zeitungsartikel darüber angeboten hat, verbreitet er auf seinem Blog Nachrichten über die Pandemie. Dass er durch seine Enthüllungen, Spekulationen und Verschwörungstheorien eine Massenpanik auslösen könnte, bekümmert den Blogger nicht. Zur Bekämpfung und Immunisierung empfiehlt er ein aus Forsythien gewonnenes Präparat.

Dr. Ellis Cheever (Laurence Fishburne), ein Seuchenexperte vom Center for Disease Control and Prevention in Atlanta, nimmt an einer Besprechung im Department of Homeland Security teil, denn die Behörden befürchten einen Terroranschlag mit Biowaffen. In Cheevers Auftrag fliegt Dr. Erin Mears (Kate Winslet) nach Minneapolis, um Daten zu sammeln und Kontaktpersonen von Infizierten ausfindig zu machen. Beth Emhoffs Leiche wird obduziert. Dr. Ally Hextall (Jennifer Ehle) forscht mit ihrem Team nach dem Erreger, um einen Impfstoff entwickeln zu können. Parallel dazu beordert Damian Leopold (Armin Rohde), der Leiter der Weltgesundheitsbehörde in Genf, Dr. Leonora Orantes (Marion Cotillard) nach Hongkong. Dort soll sie nach dem Ursprung der Infektion suchen.

John Neal in Chicago gehört zu den Infizierten. Die Behörden finden heraus, dass er wenige Tage vor dem Ausbruch der Krankheit mit Beth Emhoff zusammen war. Auf diese Weise erfahren Mrs Neal (Rebecca Spence) und Mitch Emhoff von der Untreue ihrer Ehepartner.

Als die Ärzte sicher sind, dass Mitch nicht von seiner Frau angesteckt wurde, darf er die Quarantänestation verlassen und nach Hause zurückkehren. Aus Sorge um seine Tochter igelt er sich mit ihr im Haus ein und hält sie auch davon ab, sich mit ihrem Freund Andrew (Brian J. O’Donnell) zu treffen.

Elf Tage nach Beth Emhoffs Rückkehr in die USA gelingt es Dr. Ian Sussman (Elliott Gould), das Virus anzuzüchten. Nun kann mit der Entwicklung eines Impfstoffes begonnen werden, den Sussmans Chefin Dr. Ally Hextall im Selbstversuch testet. Die Aktienkurse von Pharmaunternehmen schießen nach oben.

Eine Woche später fehlt es überall an Leichensäcken.

Alan Krumwiede weist in seinem Blog darauf hin, dass Dr. Ellis Cheever seiner Ehefrau Aubrey (Sanaa Lathan) und einigen Freunden wegen der Pandemie riet, Chicago zu verlassen. Daraufhin wird ein Disziplinarverfahren gegen den Seuchenexperten eingeleitet.

Nach gut vier Monaten kann mit dem Impfen begonnen werden. Da die bisher produzierten Mengen des Vakzines limitiert sind, werden Berechtigungsscheine für die Impfung verlost. Eine Bande entführt Dr. Leonora Orantes, um Impfstoff von der WHO zu erpressen. Damian Leopold täuscht die Erpresser mit einem Placebo, und seine Mitarbeiterin kommt frei.

Alan Krumwiede wird wegen seiner Publikationen festgenommen. Aber Leser seines Blogs sammeln Geld, bis es für die Kaution reicht und er das Gefängnis verlassen kann.