Als Lance Armstrong (Ben Foster) 1993 erstmals an der Tour de France teilnimmt, hat er vor allem bei den Bergetappen zu kämpfen und gibt vorzeitig auf. Ein anderer Radrennfahrer aus dem Mittelfeld zeigt auf die Spitzengruppe und erklärt dem Amerikaner, die Männer dort vorne hätten deutlich mehr rote Blutkörperchen. Lance Armstrong versteht: Das Zauberwort heißt EPO. Das ist die Abkürzung für das Dopingmittel Erythropoetin. Der italienische Sportarzt Dr. Michele Ferrari (Guillaume Canet), an den sich Lance Armstrong wendet, verweigert ihm EPO, weil er der Meinung ist, dass der ehrgeizige Amerikaner wegen seines Körperbaus ohnehin keine Chance hat, ein Rennen wie die Tour de France zu gewinnen. Daraufhin besorgt sich Lance Armstrong EPO in einer Apotheke in der Schweiz.

1996 wird Hodenkrebs bei ihm diagnostiziert. Es haben sich bereits Metastasen gebildet. Im Beisein seiner Freunde Frankie und Betsy Andreu (Edward Hogg, Elaine Cassidy) beantwortet er die Frage des behandelnden Krankenhaus­arztes, ob er leistungssteigernde Mittel genommen habe, mit ja und nennt Cortison, Testosteron und EPO. Nachdem ihm Tumore aus dem Gehirn entfernt wurden, unterzieht sich Lance Armstrong einer Chemotherapie.

Mit aller Kraft kämpft er gegen den Krebs. Statt sich in den Rollstuhl zu setzen, den eine Krankenschwester ihm bringt, schleppt er sich den Korridor entlang und gibt nicht auf, bis er das andere Ende erreicht hat. Er besiegt die Krankheit.

Lance Armstrong will weiter Radrennen fahren und nimmt erneut Kontakt mit Dr. Michele Ferrari auf. Diesmal gelingt es ihm, den Arzt für eine systematische Zusammenarbeit mit dem gesamten von ihm angeführten US Postal Service Team zu gewinnen, dessen sportliche Leitung der Belgier Johan Bruyneel (Denis Ménochet) übernimmt.

Als Außenseiter beteiligt sich Lance Armstrong 1999 erneut an der Tour de France – und holt sich den Gesamtsieg.

Der irische Sportreporter David Joseph Walsh (Chris O’Dowd) kann sich nicht vorstellen, dass dies ohne Doping möglich wäre. Er beginnt mit Nachforschungen, findet jedoch zunächst nichts, womit er seinen Verdacht beweisen könnte. Lance Armstrong wiederum arbeitet zielstrebig an seinem Image. Es ist bekannt, dass er 1997 in Austin/Texas eine Stiftung zum Kampf gegen Krebs und zur Unterstützung Krebskranker gegründet hat. Er hält ermutigende Vorträge über seinen erfolgreichen Kampf gegen den Krebs und versucht den Zuhörern einzureden, dass man alles erreichen könne. Zugleich engagiert er sich in der Amaury Sport Organisation und setzt sich in der Öffentlichkeit für fairen, sauberen Sport ein. Er stiftet sogar Testgeräte zur Dopingkontrolle.

2002 wird Floyd Landis (Jesse Plemons) ins US Postal Service Team aufgenommen, und er macht bei dem systematischen Doping mit, obwohl er aus einer strenggläubigen mennonitischen Familie in Pennsylvania stammt, die schon harmlose Lügen für eine schlimme Sünde hält.

Dr. Michele Ferrari wird vorübergehend festgenommen und in Bologna wegen Sportbetrugs zu einem Jahr Haft auf Bewährung verurteilt. Filippo Simeoni (Kevin Hulsmans), der gegen ihn aussagte, wird bei der nächsten Tour de France von Lance Armstrong bedroht: „Du hast einen Fehler begangen. Ich habe viel Zeit und viel Geld, ich kann dich fertigmachen.“ Der Amerikaner verhindert einen Etappensieg des Italieners, obwohl dieser seinen Gesamtsieg nicht mehr hätte gefährden können.

David Walsh findet heraus, dass Lance Armstrong bei Dr. Michele Ferrari war. Betsy Andreu berichtet ihm, was Lance Armstrong 1996 dem Krankenhausarzt gesagt hatte, und Emma O’Reilly (Laura Donnelly), eine frühere Masseuse des Spitzensportlers, behauptet, sie habe benutzte Epo-Spritzen in leeren Cola-Dosen entsorgen müssen. Lance Armstrong beteuert jedoch, niemals Dopingmittel genommen zu haben und weist in einer Pressekonferenz darauf hin, dass alle entsprechenden Testergebnisse negativ waren.

2001 schloss Lance Armstrong mit der von dem texanischen Bridge-Spieler Bob Hamman (Dustin Hoffman) gegründeten Versicherungsgesellschaft SCA Promotions einen Vertrag, demzufolge ihm für jeden Gesamtsieg bei der Tour de France eine Millionenprämie zusteht. Aufgrund der Doping-Vorwürfe verweigert SCA ab 2004 weitere Auszahlungen.

Lance Armstrong klagt gegen die „Sunday Times“, die David Walshs Artikel veröffentlichte, und gegen SCA Promotions. Weil seine Aussage unter Eid das Belastungsmaterial gegen ihn entkräftet, gibt ihm das Gericht Recht.

Floyd Landis ist unzufrieden, denn im Team muss gespart werden, weil das Doping viel Geld kostet. Aber der Star Lance Armstrong, in dessen Schatten alle anderen Fahrer stehen, übernachtet in teuren Hotelsuiten, lässt sich in Limousinen chauffieren und mietet Hubschrauber.

Nachdem Lance Armstrong 2005 mit dem siebten Gesamtsieg bei der Tour de France in Folge einen neuen Rekord aufgestellt hat, zieht er sich zurück. Er verdient allerdings weiterhin viel Geld mit Werbung.

Im Jahr darauf gewinnt Floyd Landis die Tour de France. Das Ergebnis eines Dopingtests ist allerdings positiv, und der Sieg wird ihm deshalb später aberkannt.

Als Lance Armstrong sein Comeback ankündigt und sich auf die Tour de France 2009 vorbereitet, ruft Floyd Landis ihn an und bewirbt sich für das Team, aber einen Sportler mit einem positiven Dopingtest-Resultat will Lance Armstrong nicht in seiner Mannschaft haben.

Bei der Tour de France des Jahres 2009 muss er sich mit einem dritten Platz abfinden.

Schlimmer noch: Er hat Floyd Landis gegen sich aufgebracht. Der sagt nun umfassend über das systematische Doping im US Postal Service Team aus.

Obwohl Lance Armstrong weiterhin beteuert, niemals Dopingmittel genommen zu haben, werden ihm 2012 alle Wettkampfergebnisse ab dem 1. August 1998 aberkannt, und Sponsoren wie Nike kündigen ihre Werbeverträge mit ihm. Im Januar 2013 gibt Lance Armstrong in einem Interview mit Oprah Winfrey erstmals zu, leistungssteigernde Mittel genommen zu haben.