Clemens Brentano wurde am 8. September 1778 in Ehrenbreitstein als zweiter Sohn des italienischstämmigen, in Frankfurt am Main ansässigen Kaufmanns Peter Anton Brentano di Tremezzo und dessen von Johann Wolfgang von Goethe umschwärmten Ehefrau Maximiliane von La Roche (1756 – 1793) geboren. Die Schriftstellerin Sophie von La Roche (1730 – 1807) war eine seiner beiden Großmütter.

Nachdem Clemens Brentano eine kaufmännische Lehre abgebrochen hatte, fing er 1797 in Halle an, Bergwissenschaften zu studieren, wechselte im Jahr darauf nach Jena, beendete jedoch auch das dort begonnene Medizinstudium nicht. Stattdessen verbrachte er in Jena viel Zeit mit Dichtern und Philosophen wie Christoph Martin Wieland, Johann Gottfried von Herder, Johann Wolfgang von Goethe, Friedrich Schlegel, Johann Gottlieb Fichte und Ludwig Tieck und schrieb selbst einen Roman („Godwi oder Das steinerne Bild der Mutter“, 1801). Finanzielle Sorgen brauchte sich Clemens Brentano aufgrund des nach dem Tod des Vaters von seinen Brüdern weitergeführten Familienunternehmens nie zu machen.

1801 immatrikulierte sich Clemens Brentano an der Philosophischen Fakultät der Georg-August-Universität Göttingen. Dort befreundete er sich mit dem Kommilitonen Achim von Arnim (1781 – 1831) und heiratete 1803 die von dem Jenaer Juraprofessor Friedrich Ernst Carl Mereau geschiedene Schriftstellerin Sophie Mereau, die acht Jahre älter war als er, eine Tochter mitbrachte und bei der Hochzeit mit Clemens Brentano erneut schwanger war. Keines der drei Kinder das Ehepaars lebte länger als ein paar Wochen, und am 31. Oktober 1806 starb Sophie Mereau auch selbst im Kindbett.

Bald darauf begann der Witwer eine Affäre mit der sechzehnjährigen Auguste Bußmann (1791 – 1832), die am 21. August 1807 in Fritzlar mit ihm getraut wurde. Aber die beiden verstanden sich nicht, und Clemens Brentano ging seiner Frau aus dem Weg. (Die formelle Scheidung erfolgte erst 1814.)

Mit Sophie Mereau war Clemens Brentano 1804 nach Heidelberg gezogen. Dort arbeiteten er und Achim von Arnim gemeinsam an der Liedersammlung „Des Knaben Wunderhorn“ (1806 – 1808), und sie gaben 1808 siebenunddreißig Ausgaben der „Zeitung für Einsiedler“ heraus, die als Sprachrohr der Heidelberger Romantik gilt.

Ab 1809 lebte Clemens Brentano in Berlin.

Achim von Arnim heiratete 1811 Bettina (1785 – 1859), eine Schwester seines Freundes.

Nach Aufenthalten in Prag (1811 – 1813) und Wien (1813 – 1815) kehrte Clemens Brentano nach Berlin zurück.

Ende 1816 verliebte er sich in die zwanzig Jahre jüngere Pastorentochter Luise Hensel (1798 – 1876), die Schwester des Malers Wilhelm Hensel und Schwägerin der Komponistin Fanny Hensel, die seine Heiratsanträge jedoch ablehnte, obwohl er bereit gewesen wäre, für sie von der katholischen zur protestantischen Konfession zu wechseln. (Stattdessen konvertierte Luise Hensel am 8. Dezember 1818 unter seinem Einfluss zum Katholizismus.)

Clemens Brentano geriet in eine Lebenskrise, als er auf die vierzig zuging. (Heute würde man von einer Midlife Crisis sprechen.) Dabei besann er sich auf den Glauben. Am 27. Februar 1817 legte er bei Propst Ambrosius Tauber in der St. Hedwigs-Kathedrale in Berlin eine Generalbeichte ab.

Im September 1818 reiste er zu der stigmatisierten Nonne Anna Katharina Emmerick (1774 – 1824) nach Dülmen, richtete sich in dem Haus ein, in dem sie im Bett lag, protokollierte jeden Vormittag ihre Visionen der vergangenen Nacht, redigierte den Text und las ihn ihr abends vor.

Nach ihrem Tod am 9. Februar 1824 wollte Clemens Brentano aus seinem 16 000 Seiten umfassenden Protokoll ein „Weltepos“ erarbeiten, aber zu seinen Lebzeiten veröffentlichte er davon nur „Das bittere Leiden unseres Herrn Jesu Christi nach den Betrachtungen der gottseligen Anna Katharina Emmerick, Augustinerin des Klosters Agnetenberg zu Dülmen, nebst dem Lebensumriss dieser Begnadigten“ (1833). Posthum erschienen zwei weitere Teile: „Leben der heiligen Jungfrau Maria“ (1852) und „Das Leben unseres Herrn und Heilandes“ (3 Bände, 1858 – 1860).

Von 1833 an gehörte Clemens Brentano in München zu dem spätromantischen Kreis um den Publizisten Joseph von Görres (1776 – 1848). In München verliebte er sich in die neunzehn Jahre jüngere Schweizer Malerin Emilie Linder (1797 – 1867). Wie Luise Hensel wies sie sein Werben zwar zurück, ließ sich jedoch für den katholischen Glauben gewinnen. (Sie konvertierte allerdings erst nach seinem Tod.)

Am 28. Juli 1842 starb Clemens Brentano im Hause seines Bruders Christian in Aschaffenburg.

Clemens Brentano, der in seiner Dichtung die existenzielle Angst und die verzweifelte Suche nach einer höheren Ordnung ausdrückte, gilt als eine der prägenden Gestalten der Romantik.