Bei Joel Barish (Jim Carrey) handelt es sich um einen schüchternen Angestellten, der vor ungeplanten Entwicklungen zurückschreckt. Clementine („Clem“) Kruczynski (Kate Winslet) liebt dagegen Überraschungen; sie entscheidet gern spontan und macht sich über die Folgen keine Sorgen. Als sie sich auf einen zugefrorenen See wagt, befürchtet Joel, das Eis könne brechen. Trotz ihrer Verschiedenheit sind die beiden ein Paar, zwei Jahre lang, dann kommt es zu einem heftigen Streit, weil Clementine nachts um 3 Uhr betrunken nach Hause kommt und die Fahrertüre des Autos an einem Hydranten verschrammte. Sie verlässt Joel daraufhin.

Nach kurzer Zeit bedauert Joel die Trennung. Er möchte sich mit Clementine versöhnen und sie zurückgewinnen. Zu diesem Zweck geht er in die Bücherei, in der sie beschäftigt ist. Clementine scheint ihn jedoch nicht mehr zu kennen. Statt sich um ihn zu kümmern, turtelt sie mit einem Mann namens Patrick (Elijah Wood) herum.

Kann es sein, dass Clementine ihn wegen dieses Kerls verließ, der deutlich jünger als sie ist? Von seinen Freunden Rob (David Cross) und Carrie (Jane Adams) erfährt Joel, dass Clementine bei Dr. Howard Mierzwiak (Tom Wilkinson) in der Sprechstunde war, einem Arzt, der auf Wunsch bestimmte Gedächtnisinhalte löscht. Zu seinem Entsetzen findet Joel heraus, dass Clementine sich von Mierzwiak und seiner Firma Lacuna alle Erinnerungen an ihn beseitigen ließ.

Clementine verloren zu haben, schmerzt Joel. Um darüber hinwegzukommen, beauftragt er nun seinerseits den Arzt, Clementine aus seinem Gedächtnis zu löschen. Howard Mierzwiak fordert ihn zunächst auf, alle Gegenstände in seiner Wohnung zusammenzusuchen, die ihn an Clementine erinnern und ihm diese zu bringen. Dann lässt er Joel von der gemeinsamen Zeit mit Clementine erzählen und nimmt seine Aussagen auf Tonband auf. Die Löschung soll über Nacht in Joels Wohnung erfolgen. Mierzwiak versichert ihm, am nächsten Morgen werde er ganz normal in seinem Bett aufwachen und von Clementine nichts mehr wissen.

Zu Beginn der Prozedur wird Joel in einen Tiefschlaf versetzt, und der Techniker Stan (Mark Ruffalo) schließt seinen Kopf an ein Spezialgerät an, dessen Funktion er und Mierzwiaks Assistent Patrick mit einem Laptop steuern und überwachen. Wie aus weiter Ferne hört Joel, dass Patrick seinem Kollegen erzählt, er habe sich während der Behandlung der Frau, die nun aus Joels Gedächtnis gelöscht werden soll, in sie verliebt und sei inzwischen bereits mit ihr ausgegangen. Etwas später am Abend kommt Mierzwiaks Sprechstundenhilfe Mary (Kirsten Dunst), um bei Stan zu sein. Clementine ruft ihren neuen Freund an. Sie ist aufgewühlt und kann sich selbst nicht erklären, wieso. Patrick eilt zu ihr. Sobald er fort ist, tanzen Stan und Mary; sie trinken Alkohol, nehmen Drogen, ziehen sich aus und lieben sich. Darüber vernachlässigt Stan die Kontrolle des Löschvorgangs.

Währenddessen träumt Joel von Erlebnissen mit Clementine. Wie durch einen Nebel merkt er, dass Patrick sich mit Hilfe der von ihm abgegebenen Erinnerungsstücke über Clementines Vorlieben informiert hat und dieses Wissen nutzt, um sie zu verführen. Plötzlich wird ihm bewusst, dass er Clementine nicht vergessen möchte, und er wünscht sich, er könne den Löschvorgang abbrechen. Es gelingt ihm, sich mit Clementine in Kindheitserinnerungen an Szenen in der Küche seiner Mutter (Debbon Ayer) zu flüchten, die das Computerprogramm nicht überprüft.

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Als Stan endlich registriert, dass Joel gegen die Löschung rebelliert, ruft er Mierzwiak zu Hilfe. Der injiziert Joel eine weitere Dosis Narkotikum und spürt ihn dann mit Hilfe des Computerprogramms wieder auf. Stan geht an die frische Luft, um wieder einen klaren Kopf zu bekommen. Während er auf der Straße steht, küsst Mary ihren Chef und gesteht ihm, dass sie ihn liebe und bewundere. Mierzwiak gibt ihr zu bedenken, dass er verheiratet ist und Kinder hat. Da taucht seine Frau Hollis (Deirdre O’Connell) auf, und als sie die beiden zusammen sieht, sagt sie zu Mary: „Sie können ihn haben. Sie haben ihn schon.“

Ahnungsvoll läuft Mary zur Praxis, sucht ihre Akte und hört sich die Kassette an, die sie darin findet. Sie äußerte damals den Wunsch, dass ihre Erinnerungen an eine Affäre mit Howard Mierzwiak gelöscht werden. Zornig nimmt Mary alle von Mierzwiak aufbewahrten Tondokumente mit, und weil sie es aufgrund der eigenen Erfahrung für falsch hält, Erinnerungen zu beseitigen, verschickt sie die Kassetten an die jeweiligen Kunden.

Joel erwacht mit Kopfschmerzen. Gewohnheitsmäßig will er ins Büro, doch am Bahnhof nimmt er spontan einen Zug in die Gegenrichtung und fährt nach Montauk an der Südspitze von Long Island. Dort geht er trotz des Winterwetters am Strand spazieren – und sieht Clementine. Obwohl er sich in sie verliebt, wagt er es nicht, sie anzusprechen. Das übernimmt sie für ihn während der Rückfahrt im Zug. Er lässt sich von der lebenslustigen Frau überreden, ihr trotz seiner Angst auf einen zugefrorenen See zu folgen. Vom Bahnhof aus bringt er sie mit seinem Wagen nach Hause, aber sie will nur ihre Zahnbürste holen und die Nacht mit ihm verbringen.

In ihrer Wohnung findet Clementine Post von Mary. Sie nimmt die Kassette mit ins Auto und spielt sie dort ab. Joel kann es nicht fassen, was er da hört: Clementine erklärte Dr. Howard Mierzwiak, dass sie Joels Nähe nicht länger ertrage und von allen Erinnerungen an ihn befreit werden wolle. Aufgebracht stößt er die Beifahrertür auf und fordert Clementine so zum Aussteigen aus.

Kurz darauf sucht Clementine ihn verzweifelt in seiner Wohnung auf. Er hört gerade die von ihm besprochene Kassette ab. Als Clementine seine Äußerungen hört, die nicht weniger abfällig sind als ihre über ihn, läuft sie davon. Joel folgt ihr auf die Straße. Sie wissen, dass keiner von ihnen beiden den Idealvorstellungen des anderen entspricht, aber sie wollen es noch einmal miteinander versuchen.