Ein Theatervorhang hebt sich. Es ist der Vorhang eines Marionettentheaters, und Zuschauer sind keine da: Ganz allein versetzt sich der arbeitslose New Yorker Puppenspieler Craig Schwartz (John Cusack) in seine Figuren. „In dem frostigen Wirtschaftsklima sucht niemand einen Puppenspieler“, klagt er im Gespräch mit seiner neurotischen Ehefrau Lotte (Cameron Diaz). In der Hoffnung, ein paar Münzen zu bekommen, spielt er auf der Straße. Nur ein Kind schaut neugierig zu. Als dessen Vater merkt, dass der Puppenspieler eine lüsterne Szene aus „Abelaerd und Heloïse“ darstellt, beschimpft er ihn zornig als pervers und verprügelt ihn.

Bevor Lotte zur Arbeit geht, trägt sie Craig auf, um welches ihrer vielen Tiere in der Wohnung er sich an diesem Tag besonders kümmern soll. Sie sorgt sich vor allem um den Schimpansen, der unter einem Kindheitstrauma leidet, aber sie verspricht sich viel von der Psychoanalyse, mit der er gerade angefangen hat.

Schließlich bleibt Craig nichts anderes übrig, als die Stellenanzeigen in der Zeitung zu studieren. Lester Corp. sucht einen neuen Mitarbeiter mit flinken Händen zum Aktensortieren. Flinke Hände hat Craig. Also fährt er hin. Die Firma befindet sich im 7½. Stockwerk. Jemand zeigt ihm, wie man den Aufzug zwischen den 7. und dem 8. Stockwerk durch einen Druck auf den Notknopf zum Stehen bringt und die Türen aufstemmt. Die Raumhöhe beträgt im 7½. Stockwerk nur eineinhalb Meter. Wer hier zu tun hat, läuft gebückt durch die Korridore. Obwohl Craig seinen Familiennamen klar und deutlich ausspricht, versteht die Empfangsdame Floris (Mary Kay Place) statt Schwartz „Forz“. Als Craig dann zu Dr. Lester (Orson Bean) gerufen wird und den Irrtum korrigiert, will dieser im ersten Augenblick den Sicherheitsdienst rufen, weil er annimmt, jemand habe sich unter falschem Namen eingeschlichen. Dr. Lester spricht völlig normal, vergewissert sich jedoch, ob Craig ihn einigermaßen verstehen kann, denn aufgrund der ständigen Missverständnisse von Floris – bei der es sich um eine ausgebildete Logopädin handelt –, ist er überzeugt, einen starken Sprachfehler zu haben.

Durch ein Video, das neuen Mitarbeitern vorgeführt wird, erfährt Craig, warum das 7½. Stockwerk dieses Wolkenkratzers nur eineinhalb Meter hoch ist: Der Erbauer, Captain Mertin (Byrne Piven), heiratete eine Kleinwüchsige (Judith Wetzell) und wollte ihr in seinem neuen Gebäude wenigstens ein Stockwerk so einrichten, dass sie sich dort normal vorkam.

Craig verliebt sich in seine Kollegin Maxine (Catherine Keener), aber die will von dem Verlierertypen nichts wissen, schon gar nicht, als er ihr verrät, dass er mit Puppen spielt. Traurig bastelt er sich eine neue Marionettenfigur, die wie Maxine aussieht, und spielt Liebesszenen zwischen ihr und ihm.

Eines Tages rutscht ihm eine Akte hinter einen Schrank. Als er den Büroschrank von der Wand wegrückt, entdeckt er eine Tür, die halb so hoch wie der Raum ist. Neugierig krabbelt er hinein. Hinter der Tür beginnt ein Tunnel. Plötzlich rutscht er ab – und landet im Kopf von John Malkovich (John Malkovich): Er sieht mit den Augen und hört mit den Ohren des berühmten Schauspielers. Nach einer Viertelstunde purzelt er auf eine Wiese neben dem Highway nach New Jersey.

Als Lotte Schwartz von der Möglichkeit erfährt, sich in den Kopf eines anderen Menschen zu versetzen, will sie es noch am gleichen Abend ausprobieren und gibt nicht nach, bis Craig widerstrebend mit ihr ins Büro fährt und ihr die kleine Tür zeigt. Eine Viertelstunde später holt er sie neben dem Highway ab. Sie hat sich in dem Körper des Mannes so wohl gefühlt, dass sie jetzt glaubt, transsexuell zu sein und mit ihrem Arzt über eine Geschlechtsumwandlung reden will.

Craig berichtet auch Maxine aufgeregt, was er erlebt hat. Sie sieht sofort die Möglichkeit, damit Geld zu machen und gibt eine Zeitungsanzeige auf („Wollen Sie jemand anders sein?“): Nach Büroschluss können sich Interessenten für 200 Dollar in den Kopf des berühmten Schauspielers katapultieren lassen. Die Attraktion spricht sich schnell herum. Jede Nacht stehen die Schaulustigen Schlange.

Beim nächsten Besuch in John Malkovichs Kopf hört Lotte, wie Maxine sich telefonisch mit ihm verabredet. Zur gleichen Zeit begibt sie sich erneut in seinen Kopf – und verliebt sich in Maxine. Sie schlägt Craig vor, seine Kollegin einzuladen. Nach dem Abendessen versuchen sowohl Craig als auch Lotte, Maxine zu küssen, aber die selbstbewusste junge Dame stellt klar, dass sie Craig nur als Partner bei der Vermarktung seiner Entdeckung akzeptiert. Auch die ihr Äußeres vernachlässigende Frau ihres Kollegen errege sie nicht. Wenn Lotte allerdings aus John Malkovichs Augen schaue, fühle sie sich verliebt. Von da an verabreden die beiden Frauen immer wieder einen Zeitpunkt, an dem Maxine dafür sorgt, mit John Malkovich zusammen zu sein. Sie hat dann den Eindruck, die Liebkosungen zwischen ihr und dem Schauspieler fänden zwischen ihr und Lotte statt.

Die seltsame Affäre zwischen seiner Ehefrau und seiner Angebeteten bleibt Craig nicht verborgen. Eines Abends zwingt er Lotte, sich mit Maxine am Telefon zu verabreden und sperrt sie dann gefesselt und geknebelt in einen der Tierkäfige. Zur vereinbarten Zeit befindet sich also Craig statt Lotte in John Malkovichs Kopf. Dem Puppenspieler gelingt es, dessen Bewegungen zu beeinflussen und ihm eigene Worte in den Mund zu legen. Verwirrt über die fremden Impulse fragt der Schauspieler seinen Freund und Kollegen Charlie (Charlie Sheen) um Rat. Der findet es erregend, dass John Malkovich von Maxine beim Liebesspiel als „Lotte“ angesprochen wird. Vielleicht handelt es sich um eine scharfe lesbische Hexe, meint er.

Argwöhnisch folgt John Malkovich eines Nachts Maxine in die Büros von Lester Corp. und fragt den Letzten in der Schlange nach dem Grund des Andrangs. Als er erfährt, dass alle darauf warten, für 200 Dollar eine Viertelstunde in seinem Kopf zu verbringen, drängelt er sich vor und verlangt von Maxine und Craig, dass sie ihn unverzüglich durch die kleine Tür lassen. Am Ende des Tunnels erlebt er sich selbst in einem Restaurant, in dem alle Gäste und alle Kellner John Malkovich sind.

Lotte kann sich mit Hilfe des Schimpansen befreien. Sie ruft Maxine an und klärt sie darüber auf, dass beim letzten Treffen mit John Malkovich, nicht sie, sondern Craig in dessen Kopf war. Neugierig sucht Maxine den Schauspieler auf. Der will zwar nichts mehr mit ihr zu tun haben, aber Craig – der sich inzwischen dauerhaft in seinem Kopf eingenistet hat –, zwingt ihm seinen Willen auf und gesteht Maxine seine Liebe.

Verzweifelt wendet Lotte sich an Dr. Lester um Hilfe. Der gesteht ihr, in Wahrheit Captain Mertin, der Erbauer des Wolkenkratzers zu sein. Vor neunzig Jahren entdeckte er den Tunnel und schlüpft seither alle paar Jahrzehnte in einen neuen Wirt. Auf diese Weise ist er unsterblich.

In seiner Verkleidung als John Malkovich verkündet Craig öffentlich, dass er von nun an Puppenspieler sein werde. Die Öffentlichkeit staunt darüber, dass der berühmte Schauspieler noch einmal eine neue Karriere beginnen möchte.

Acht Monate später: Maxine, die Ehefrau und Managerin des in John Malkovich verborgenen Puppenspielers, erwartet ein Kind, als dessen Vater – oder zweite Mutter – sie Lotte betrachtet, denn die hielt sich zum Zeitpunkt der Zeugung in John Malkovichs Kopf auf.

Der 105 Jahre alte Dr. Lester und eine Reihe weiterer Greise, die wie er einen neuen Wirt benötigen, bringen Maxine in ihre Gewalt und erpressen Craig durch einen Anruf, John Malkovich zu verlassen. Craig plumpst auf die Wiese neben dem Highway. Gerade, als John Malkovich sich darüber freut, wieder er selbst zu sein, drängen Dr. Lester und die anderen alten Menschen in den Tunnel …

Sieben Jahre später zeigt John Malkovich Charlie, dass er einen Weg zur Unsterblichkeit gefunden hat: Er kann sich in den Kopf von Emily (Kelly Teacher) versetzen, der Tochter von Lotte und Maxine!