Die beiden Amerikanerinnen Thelma Dickinson (Geena Davis) und Louise Sawyer (Susan Sarandon) wollen übers Wochenende ohne Männer zum Angeln fahren. In Louises Cabriolet machen sie sich auf den Weg.

Als ein Fremder (Timothy Carhart) versucht, die naive Thelma auf dem Parkplatz einer Raststätte in Arkansas zu vergewaltigen, kommt Louise gerade noch rechtzeitig, um ihre Freundin mit vorgehaltener Pistole zu befreien und ihr ein Schicksal zu ersparen, das sie selbst durchlitten hat. Der Mann hört nicht auf, Thelma Beleidigungen nachzurufen. Louise, von ihrem Trauma überwältigt, dreht sich um und erschießt ihn.

Um die Polizei zu täuschen, fordert sie Thelma auf, zu Hause anzurufen und ihrem Ehemann vorzumachen, sie seien beim Angeln. Darryl (Christopher McDonald) weiß nichts von dem geplanten Ausflug, denn als seine Frau versuchte, es ihm zu sagen, prahlte er mit seinen Management-Aufgaben, statt ihr zuzuhören. Jetzt verlangt er von ihr, sofort heimzukommen. Da beschließt Thelma, bei Louise zu bleiben, die sich über die mexikanische Grenze absetzen will.

Louise ruft ihren Freund Jimmy Lennox (Michael Madsen) an und bittet ihn, ihr eine Geldanweisung mit ihren gesamten Ersparnissen zu schicken. Als sie die 6600 Dollar abholen will, taucht Jimmy selbst auf. Offenbar liebt er sie, aber Louise hat jetzt andere Sorgen. Während die beiden zusammen sind, schläft Thelma im Motel mit dem jungen Anhalter J. D. (Brad Pitt), den sie mitgenommen haben.

Beim Frühstück erzählt Thelma ihrer Freundin aufgekratzt, dass sie in der Nacht mit J. D. ihren ersten Orgasmus erlebte. Wo der Mann jetzt sei? Im Zimmer. Auf dem Nachttisch liegen die gesamten Ersparnisse von Louise! Thelma hält es nicht für möglich, aber der Anhalter ist mit dem Geld verschwunden.

Um das für die Weiterfahrt erforderliche Geld zu beschaffen, überfällt Louise einen Supermarkt. Die Polizei kommt ihnen rasch auf die Spur, weil sie von einer Überwachungskamera gefilmt wurden. Außerdem wird J. D. mit 6600 Dollar verhaftet und vernommen.

Mit den brutalen Methoden, die sie aus der Männerwelt kennen, kämpfen sich die beiden Frauen durch und werden zu Rebellinnen. Beispielsweise bringen sie den Tanklaster eines sexistischen Fahrers mit Schüssen zur Explosion.

Eine Großfahndung wird eingeleitet. Der verständnisvolle Polizist Hal Slocumb (Harvey Keitel) kann Thelma und Louise nicht zur Aufgabe überreden. Als sie am Grand Canyon von Streifenwagen eingekreist werden und auch noch ein Polizeihubschrauber auftaucht, fordert Thelma Louise auf, Gas zu geben. Sie rasen lieber in den Abgrund, als sich der Polizei zu ergeben.