John Curtis Estes wurde am 8. August 1944 in Ashville, Ohio, geboren. Als seine Mutter 1946 heiratete, erhielt das Kind den Familiennamen des Stiefvaters Edward Holmes. Von 1948 bis 1960 besuchte John C. Holmes die Milport Chapel Church Sunday School, dann meldete er sich zur Army. Nachdem er den Militärdienst 1963 quittiert hatte, heiratete er im August 1965 die Krankenschwester Sharon Gebenini.

Drei Jahre später bewarb John Holmes sich als Pornodarsteller. Von 1969 an wirkte er – nicht nur unter seinem Namen John Holmes, sondern auch unter Pseudonymen wie Johnny Wadd, Big John, John Rey, John Duval und John Fallus – in schätzungsweise 1800 Pornofilmen mit. Aufgrund der von ihm angegebenen Penislänge (13 inches) ließ er sich „Mister 33 Zentimeter“ nennen.

Ein klein wenig übertrieben war wohl auch John Holmes Behauptung, mit 14 000 Frauen Sex gehabt zu haben.

Als einer der bekanntesten Pornodarsteller verdiente John Holmes in den Siebzigerjahren sehr viel Geld. Das zerrann ihm allerdings zwischen den Fingern. Als er seine Erektions- und Orgasmusfähigkeit aufgrund seiner Drogensucht nicht mehr kontrollieren konnte, stürzte er ab und geriet ins kriminelle Milieu. John Holmes soll in einem Haus in der Wonderland Avenue in Los Angeles gewesen sein, in dem am 1. Juli 1981 fünf Personen mit Stahlrohren angegriffen wurden – eine Frau überlebte als Einzige schwer verletzt –, aber eine Beteiligung an den Morden konnte man ihm nicht nachweisen, und er wurde freigesprochen. [Die Morde in der Wonderland-Avenue]

Obwohl John Holmes seit Mitte der Achtzigerjahre wusste, dass er HIV positiv war, kopulierte er weiter ungeschützt vor der Kamera und heiratete 1987 in Las Vegas die Pornodarstellerin Laurie Rose alias Misty Dawn.

Am 13. März 1988 starb John C. Holmes im Alter von dreiundvierzig Jahren in Sepulveda, Kalifornien.

Wesley Emerson drehte 1998 eine Dokumentation mit dem Titel „Wadd: The Life and Times of John C. Holmes“.

Wadd: The Life and Times of John C. Holmes – Regie: Wesley Emerson alias Cass Paley bzw. Alan Smithee – Drehbuch: Martin Brimmer alias Rodger Jacobs – Kamera: Willie Boudevin – Schnitt: Christopher Rowland – Musik: Brad Raylius Daniel, Tad Dery – 1998; 105 Minuten

John Holmes‘ Aufstieg und Fall dienten Paul Thomas Anderson in seinem Film „Boogie Nights“ als Vorlage für die Figur Eddie Adams alias Dirk Diggler. James Cox beschäftigte sich in seinem Film „Wonderland“ mit der Rolle, die John Holmes im Zusammenhang mit dem Vierfachmord am 1. Juli 1981 in der Wonderland Avenue in Los Angeles gespielt haben könnte.