Francesco Vincent („Frank“) Serpico wurde am 14. April 1936 in Brooklyn als jüngstes Kind der aus Marigliano bei Neapel stammenden Immigranten Vincenzo und Maria Giovanna Serpico geboren.

Mit knapp 18 Jahren meldete er sich zur US-Army und war dann zwei Jahre lang in Südkorea. Im September 1959 ließ Frank Serpico sich als Streifenpolizist vom New York City Police Department anstellen, zunächst auf Probe, im März 1960 fest.

Nachdem er später zwei Jahre im Bureau of Criminal Identification gearbeitet hatte, war er als Polizeibeamter in Zivil im Einsatz. Dabei erlebte er, wie Kollegen Schmiergelder eintrieben und Kriminelle misshandelten. Weil Frank Serpico sich weigerte, bei der Korruption mitzumachen, galt er als Außenseiter.

Seine Ehen mit Mary Ann Wheeler (1957 – 1962), Leslie Lane (1963 – 1965) und Laurie Young (1966 – 1969) scheiterten.

Seine Versuche, die Missstände innerhalb der Polizei aufzuklären und abzustellen, wurden von Vorgesetzten torpediert. Auch als Frank Serpico sich an das Büro des New Yorker Bürgermeisters John V. Lindsay wandte, wurde nichts unternommen. Daraufhin berichteten Frank Serpico und sein Kollege David Durk einem Journalisten über die Zustände im NYPD. Die New York Times prangerte denn auch am 25. April 1970 die Missstände an. Das veranlasste den Bürgermeister nun doch, einen Ermittlungsausschuss einzusetzen (Knapp Commission).

Während die von Whitman Knapp geleitete Kommission Informationen zusammentrug, fuhren Frank Serpico und seine Kollegen Gary Roteman, Arthur Cesare und Paul Halley am 3. Februar 1971 zu einem Haus in Williamsburg, in dem Drogengeschäfte abgewickelt wurden.

Nachdem die Kollegen zwei Kunden beim Verlassen des Gebäudes mit Heroin festgenommen hatten, versuchte Frank Serpico, der über die Feuerleiter geklettert war und das Codewort von den beiden Kunden erlauscht hatte, als angeblicher Kaufinteressent in die Wohnung der Dealer zu gelangen. Dabei traf ihn ein Schuss ins Gesicht. Während die Kollegen nichts unternahmen, um Frank Serpico zu helfen, und auch keinen „10-13“-Notruf absetzten, sorgte ein älterer Nachbar dafür, dass der Schwerverletzte ins Greenpoint Hospital gebracht wurde. Dort sahen am nächsten Tag der Bürgermeister John V. Lindsay und der Polizeichef Patrick V. Murphy nach ihm.

Frank Serpico überlebte mit bleibenden Gesundheitsschäden.

Am 10. Mai 1971 sagte er vor einem Untersuchungsausschuss der Polizei aus, dass ein Polizeileutnant des NYPD Schmiergelder von Glücksspielern kassierte. Gegen Ende des Jahres ließ Frank Serpico sich dann auch von der Knapp Commission befragen. Seine Beförderung zum Detective lehnte er ab, aber im Mai 1973 nahm er die New York City Police Department Medal of Honor an, die höchste Auszeichnung des NYPD. Am 15. Juni 1973 quittierte er den Polizeidienst.

Jahrelang lebte er mit Marianne, seiner vierten Ehefrau, zunächst in der Schweiz, dann in den Niederlanden. Nach Mariannes Tod kehrte Frank Serpico 1980 nach New York zurück.

Der Journalist Peter Maas (1929 – 2001) veröffentlichte mit Anthony T. S. Sampson zusammen 1973 die Biografie „Serpico“, die noch im selben Jahr von Sidney Lumet mit Al Pacino in der Titelrolle verfilmt wurde („Serpico“). Drei Jahre später (24. September 1976 bis 28. Januar 1977) folgte die aus 15 Folgen bestehende Fernsehserie „Serpico“ mit David Birney als Hauptdarsteller.