Ethan Hunt (Tom Cruise) ist zwar nach wie vor bei der „Impossible Mission Force“ (IMF), hat sich aber aus dem operativen Geschäft zurückgezogen, weil sich die gefährliche Arbeit nicht mit der geplanten Familiengründung vereinbaren lässt. Seine Freundin Julia (Michelle Monaghan) ahnt nichts davon und glaubt, er sei im Virginia Department of Transportation beschäftigt.

Während der Verlobungsfeier erfährt Hunt von seinem bisherigen Chef John Musgrave (Billy Crudup), dass ein gewisser Owen Davian (Philip Seymour Hoffman), der verdächtigt wird, Material für die Herstellung von Atomwaffen an Nordkorea zu verkaufen, die junge IMF-Agentin Lindsey Farris (Keri Russell) in Berlin gefangen hält. Hunt, der Lindsey Farris ausgebildet hatte, fühlt sich verpflichtet, sie zu retten. Während Julia glaubt, er befinde sich auf einer ungefährlichen Dienstreise im Rahmen seiner Aufgaben beim Verkehrsministerium, fliegt Hunt mit seinen früheren Kollegen Luther (Ving Rhames), Declan (Jonathan Rhys Meyers) und Zhen (Maggie Q) nach Berlin. In einer spektakulären Aktion gelingt es ihnen, Lindsey Farris zu befreien. Doch während sie im Hubschrauber ausgeflogen wird, explodiert in ihrem Kopf eine kleine Sprengkapsel, die Davian ihr durch die Nase eingesetzt hatte.

Die Laptops der Verbrecher wurden zwar bei der Befreiungsaktion schwer beschädigt, aber einem IMF-Spezialisten gelingt es, einige auf den Festplatten gespeicherte E-Mails wiederherzustellen. Daraus geht hervor, dass Davian in Kürze an einem Empfang im Vatikan teilnehmen wird, um einen Deal mit einem 850 Millionen Dollar teuren Gegenstand einzufädeln, der den Codenamen „Hasenpfote“ trägt.

Hunt beschließt, nach Rom zu fliegen und den Verbrecher für die Ermordung Lindseys zur Rechenschaft zu ziehen. Weil Julia daran zweifelt, dass er schon wieder unerwartet eine mehrtägige Dienstreise unternehmen muss und sich fragt, ob er vor der endgültigen Verbindung mit ihr zurückschreckt, heiratet Hunt sie kurzerhand, bevor er sich mit Luther, Declan und Zhen auf den Weg macht. Das Team informiert weder Musgrave noch den IMF-Direktor Theodore Brassel (Laurence Fishburne).

Unter der Briefmarke auf einer Ansichtskarte, die ihm Lindsey Farris aus Berlin schickte, findet Hunt einen so genannten Mikropunkt mit einer verschlüsselten Videobotschaft: Die Agentin warnt ihren früheren Ausbilder vor einem Verräter in den eigenen Reihen. Sie weiß zwar nicht, wer es ist, hat aber mitbekommen, dass Davian aus Theodore Brassels Büro angerufen wurde.

Auf dem Empfang im Vatikan mischt Zhen sich im Abendkleid unter die Gäste und filmt Davian mit einer in ihrem Schminkspiegel versteckten Kamera. Anhand der übertragenen Bilder fertigt Declan eine Maske an, mit der Hunt sich in Davians Double verwandelt. Durch diese Täuschung gelingt es den IMF-Agenten, den von Bodyguards geschützten Davian zu entführen. Auch den Koffer, der Davian auf dem Empfang zugespielt wurde, nehmen sie mit. Während des Rückflugs versucht Hunt vergeblich, dem Gefangenen Informationen abzuringen. Stattdessen droht Davian, er werde Hunts Ehefrau vor dessen Augen töten.

Als der Konvoi, in dem Davian unter größten Sicherheitsvorkehrungen transportiert wird, die Chesapeake Bay Bridge in Virginia überquert, beschießen Kampfjets ihn mit Raketen, und aus einem Hubschrauber seilen sich Männer ab, die den Verbrecher aus dem gepanzerten Wagen befreien und mitnehmen.

Kurze Zeit später teilt er Hunt telefonisch mit, er habe Julia in seiner Gewalt. Falls Hunt ihm nicht innerhalb von 48 Stunden die „Hasenpfote“ beschaffe, werde er Julia töten. Gleich darauf wird Hunt im Auftrag Brassels von IMF-Agenten verhaftet und eingesperrt. Musgrave verhilft ihm jedoch zur Flucht und gibt ihm den Hinweis, die „Hasenpfote“ befinde sich in Shanghai.

Hunt fliegt also nach China, und sein Team folgt ihm unerlaubterweise. Mit einer Seilwinde gelingt es ihm, sich von einem Hochhaus in Shanghai auf das Dach eines anderen hinüberzuschwingen und die „Hasenpfote“ aus einem schwer bewachten Labor zu rauben. Es handelt sich um einen Metallzylinder.

Zwei Minuten bevor das Ultimatum abläuft, wird Hunt mit einer Stretchlimousine abgeholt. Der Chauffeur fordert ihn auf, keine Fragen zu stellen, sondern stattdessen die Flüssigkeit aus einer Ampulle zu trinken. Die Substanz betäubt Hunt.

Als er wieder zu sich kommt, sitzt er gefesselt auf einem Stuhl und sieht vor sich auf einem anderen Stuhl seine gefesselte und geknebelte Frau. Nachdem Davian ihm durch die Nase eine Sprengkapsel in den Kopf geschossen hat, behauptet er, Hunt habe ihm eine falsche „Hasenpfote“ gebracht. Hunt soll ihm verraten, wo die richtige sei. Um ihn zu erpressen, beginnt er, bis 10 zu zählen und kündigt an, Julia bei 10 zu erschießen. Verzweifelt versucht Hunt, ihn davon abzuhalten. Um zu demonstrieren, dass er seine Drohung ernst meint, schießt Damian der Frau noch während des Zählens ins Bein – und bei 10 tötet er sie mit einem Kopfschuss. Dann verlässt er den Raum.

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Überraschend taucht Musgrave auf. Er erklärt Hunt, Davian wolle die „Hasenpfote“ amerikanischen Feinden im Mittleren Osten verkaufen. Die würden damit einen Terroranschlag gegen die USA verüben. Die US-Regierung – so das Kalkül – werde in dem entsprechenden Staat einmarschieren. Das eigentliche Geschäft soll beim Wiederaufbau der zerstörten Infrastruktur entstehen. Davian stellte Hunt auf die Probe, um sicher zu sein, dass er ihm wirklich die „Hasenpfote“ gebracht hat. Musgrave zieht der Toten eine Maske vom Gesicht, und Hunt sieht, dass es sich nicht um Julia, sondern um Davians Übersetzerin und Sicherheitschefin (Bahar Soomekh) handelt, die ohnehin sterben musste, weil sie im Vatikan versagt hatte. Er begreift aber auch, dass nicht – wie vermutet – Brassel der Verräter in den eigenen Reihen ist, sondern Musgrave. Der will nun von Hunt wissen, welche Nachricht Lindsey Farris ihm zukommen ließ. Bevor Hunt redet, möchte er sicher sein, dass Julia noch lebt. Musgrave wählt eine Nummer und lässt ihn kurz übers Handy mit der Gefangenen sprechen. Bei dieser Gelegenheit beißt Hunt ihn in die Hand, befreit sich, schlägt Musgrave nieder und bittet einen IMF-Spezialisten, das letzte Telefongespräch zurückzuverfolgen und ihn zu dem Ort in Shanghai zu lotsen, an dem Julia gefangen gehalten wird.

Bevor Hunt seine Frau befreien kann, aktiviert Davian die Sprengkapsel in seinem Kopf. Es kommt zu einem Kampf zwischen den beiden Männern. Sie stürzen auf eine stark befahrene Straße. Davian wird von einem Lastwagen erfasst und getötet.

Hastig löst Hunt Julias Fesseln, drückt ihr eine Pistole in die Hand und erklärt ihr kurz, wie man damit umgeht. Um die Sprengkapsel in seinem Kopf, die sonst in wenigen Minuten explodiert, zu entschärfen, bastelt er in aller Eile aus Stromkabeln eine Art Defibrillator und drängt Julia, den Strom einzuschalten. Die Sprengkapsel wird dadurch entschärft, aber Hunt bleibt nach dem Stromschlag leblos auf dem Boden liegen. Musgrave kommt mit der „Hasenpfote“. Julia erschießt ihn. Dann reanimiert sie ihren Mann.

Erst jetzt klärt er sie über seine Tätigkeit beim IMF auf.

Sie kehren in die USA zurück. Dort macht Hunt seine Frau mit den Kollegen bekannt. Brassel stellt dem erfolgreichen Agenten eine neue, interessante Position in Aussicht, aber Hunt will erst einmal mit Julia die Flitterwochen nachholen.