Cesare Borgia wurde am 13. September 1475 in Rom geboren. Sein Vater war Rodrigo Borgia, der spätere Papst Alexander VI., seine Mutter hieß Vanozza de‘ Cattanei. Cesare Borgia hatte eine Schwester – Lucrezia –, zwei Brüder und mindestens drei von seinem Vater gezeugte Halbgeschwister.

Als Cesare Borgia sechzehn war, machte ihn sein Vater zum spanischen Bischof, im Jahr darauf zum Erzbischof von Valencia und 1493 zum Kardinal. Weil Cesare Borgia sich jedoch weniger zum Kirchenmann als zum Heerführer berufen fühlte, ließ er sich 1498 von seinem Vater in den weltlichen Stand zurückversetzen. Einige Wochen später, im Oktober 1498, schickte ihn Papst Alexander VI. zu König Ludwig XII. nach Frankreich. Der überließ ihm das zum Herzogtum erhobene Valentinois. Und im Mai 1499 vermählte sich Cesare Borgia mit Charlotte d’Albray, der Schwester des Königs Johann von Navarra.

Cesare Borgia ließ seine Frau im Herzogtum Valentinois zurück und begann an der Spitze französischer und päpstlicher Truppen, die an Fürsten wie Pandolfo Malatesta (Rimini), Giulio Varano (Camerino), Astorre Manfredi (Faenza),

Guidobaldo da Montefeltro (Urbino), Giovanni Sforza (Pesaro) verlorenen Gebiete des Kirchenstaates zurückzuerobern. Im Januar 1500 marschierte Cesare Borgia gegen das 1499 von Alexander VI. für erloschen erklärte Vikariat der Sforza-Riario in Forli und Imola, in dem Girolamo Riarios Witwe und Ludovico Sforzas Nichte Caterina Sforza mit harter Hand regierte. Während Imola sich kampflos ergab, verschanzte sich Caterina Sforza in der Zitadelle von Forli. Nachdem Cesare Borgia die Festung erobert hatte, nahm er Caterina Sforza gefangen und brachte sie nach Rom, wo sie zunächst in der Villa Belvedere und nach einem vergeblichen Fluchtversuch in der Engelsburg festgehalten wurde, bis man sie nach eineinhalb Jahren von einem Kloster aufnehmen ließ.

Am 15. Juli 1500 wurde Cesares Schwager Herzog Alfonso von Bisceglia auf der Straße überfallen und schwer verletzt. Seine Frau Lucrezia Borgia und seine Schwester Sancia pflegten ihn gesund. Als er wieder aufstehen konnte, schoss er mit Pfeil und Bogen auf Cesare Borgia, den er als Anstifter des Anschlags verdächtigte. Er verfehlte ihn, und der Angegriffene ließ ihn daraufhin erwürgen.

Bei der Durchsetzung der Interessen der Familie Borgia kannte Cesare Borgia keine Skrupel: Krieg, Verrat, aber auch Gift und Dolch halfen ihm, Gegner zu beseitigen. Niccolò Machiavelli (1469 – 1527) bewunderte Cesare Borgia und nahm ihn als Vorbild für sein Hauptwerk „Il Principe“, das 1531 gedruckt wurde (deutsch: „Der Fürst“, 1804).

Mit den Einnahmen, die im Jubeljahr 1500 in die päpstliche Schatulle flossen, finanzierte Alexander VI. die Fortsetzung des unterbrochenen Feldzugs. Mit 14 000 Mann eroberte Cesare Borgia kampflos Rimini und Pesaro. Nur der sechzehnjährige Astorre Manfredi in Faenza leistete Widerstand. Cesare Borgia griff einen Vorschlag von Leonardo da Vinci auf, der ihn kurzzeitig beriet, und ließ einen gewaltigen Rampenturm errichten. Die Belagerten schlichteten eilig weitere Steine auf die Mauerkrone, ohne zu beachten, dass sie damit die nicht weiter verstärkten Grundmauern überlasteten. Auf diese Weise gelang es Cesare Borgia, eine Bresche in die Befestigung zu sprengen. Obwohl er Astorre Manfredi und dessen Bruder nach seinem Sieg freies Geleit zugesagt hatte, wurden die beiden in Rom gefangen genommen und 1502 ermordet.

Nachdem Cesare Borgia das Herrscherpaar Elisabetta und Guidobaldo da Montefeltro am 21. Juni 1502 aus Urbino vertrieben und am 20. Juli auch Camerino erobert hatte, beherrschte er die gesamte Romagna.

Während Cesare Borgia den französischen König im Sommer 1502 wieder ganz auf die Seite des Papstes zog, verschworen sich Gegner der Borgia im Herbst 1502 in La Magione am Trasimenischen See, doch nach anfänglichen Erfolgen wurden sie zur Aufgabe gezwungen. Die Borgia gaben sich versöhnlich, und Cesare traf sich am 31. Dezember 1502 in Senigallia mit vier der Verschwörer: Vitellozzo Vitelli, Paolo und Francesco Orsini, Oliverotto von Fermo. Überraschend ließ er sie festnehmen. Vitellozzo Vitelli und Oliverotto von Fermo wurden noch in derselben Nacht ermordet, die Brüder Orsini am 18. Januar 1503, zwei Wochen nach der Verhaftung von Kardinal Giovanni Battista Orsini, der am 22. Februar im Kerker starb.

Nach dem Tod seines Vaters am 18. August 1503 gelang es Cesare Borgia trotz seiner Intelligenz, Tat- und Entschlusskraft nicht, die Macht aufrechtzuerhalten.

Am 22. September 1503 wurde Kardinal Francesco Piccolomini zum Nachfolger des verstorbenen Borgia-Papstes gewählt. Der Vierundsechzigjährige – er trug den Papstnamen Pius III. – starb bereits am 28. Oktober. Nun war Kardinal Giuliano della Rovere, der 1492 im Konklave Rodrigo Borgia unterlegen war, nicht mehr aufzuhalten. Bereits im ersten Wahlgang am 31. Oktober entschied sich das Kardinalskollegium für den Borgia-Gegner. Als Papst Julius II. führte er die Kirche bis zu seinem Tod am 21. Februar 1513.

Cesare Borgia floh am 19. April 1504 nach Neapel und bat den spanischen Feldhauptmann Gonzalo de Córdoba um Hilfe. Doch statt ihm beizustehen, ließ König Ferdinand von Spanien ihn verhaften und im August auf einem Schiff nach Valencia bringen. Nach zwei Jahren Gefangenschaft gelang es Cesare Borgia im November 1506, ausbrechen und zu seinem Schwager Johann, dem König von Navarra, zu fliehen.

Als sich der Graf von Lera gegen seinen Lehnsherrn König Johann erhob, führte Cesare Borgia 1507 eine Streitmacht gegen dessen Festung Viana. Nach einem Ausfall der Belagerten kam es am 12. März 1507 zur Schlacht. Die Truppen des Königs von Navarra flohen, doch der einunddreißigjährige Cesare Borgia kämpfte allein weiter, bis er tödlich getroffen zu Boden sank.