Sechs Tage nachdem ihr Mann David (John Benjamin Hickey) in Berlin unter ungeklärten Umständen von einem Dach stürzte und ums Leben kam, fliegt die Amerikanerin Kyle Pratt (Jodie Foster) mit ihrer sechsjährigen Tochter Julia (Marlene Lawston) zu ihren Eltern nach New York. Im Frachtraum des zweistöckigen Großraumflugzeugs befindet sich der Sarg mit der Leiche.

Kurze Zeit blickt Kyle auf die Anzeigetafel im Flughafen. Als sie sich umdreht, vermisst sie Julia. Panisch vor Angst sucht Kyle nach ihrer Tochter – und findet sie bei einem Süßigkeitenregal.

Erschöpft durch die Anspannung der letzten Tage, schläft Kyle nach dem Abflug ein. Einige Zeit später erwacht sie. Julia sitzt nicht mehr neben ihr; nur der Teddybär ist noch da. Wieder sucht Kyle nach dem Mädchen, in den Korridoren, Toiletten, in jedem Winkel, aber diesmal fehlt jede Spur von Julia. Weder Crew-Mitglieder noch Passagiere erinnern sich daran, das Kind überhaupt an Bord gesehen zu haben. Flugkapitän Rich (Sean Bean) stimmt schließlich einer sorgfältigen Durchsuchung der Maschine zu. Obwohl die meisten der 425 Passagiere schlafen möchten, wird das Licht eingeschaltet; alle müssen auf ihren Sitzplätzen bleiben, während die Flugbegleiter die Toiletten, Garderoben und Gepäckfächer durchsuchen. Julia bleibt spurlos verschwunden.

Kyles Aufregung schlägt in Aggression um. Der Skymarshall Carson (Peter Sarsgaard) legt ihr Handschellen an. Kyle befürchtet, dass Julia entführt und versteckt wurde. Sie verdächtigt zwei arabisch aussehende Passagiere (Michael Irby, Assaf Cohen) und glaubt, die Männer in Berlin am Fenster des Hotels gegenüber gesehen zu haben. Bereiteten sie da bereits die Entführung vor? Was wollen sie damit erpressen? Die Besatzung überprüft die Passagierliste und stellt fest, dass Julia nicht aufgeführt ist. Laut Passagierliste ist der Sitzplatz neben Kyle unbesetzt. Es sieht so aus, als bilde Kyle sich nur ein, mit ihrer Tochter an Bord gegangen zu sein. Könnte es sein, dass sie nicht nur ihren Mann, sondern auch ihre Tochter verlor und das nicht wahrhaben will? Kyle behauptet zwar, bei dem Sturz ihres Mannes vom Dach habe es sich um einen Unfall gehandelt, aber es könnte auch ein Suizid gewesen sein, und möglicherweise hatte David Pratt seine Tochter bei sich, als er in den Tod sprang. Eine Psychotherapeutin (Greta Scacchi) kümmert sich um Kyle, die selbst glaubt, verrückt zu werden.

Kyle ist Triebwerksingenieurin und kennt noch sehr viel mehr Hohlräume, die genügend Platz für ein Kind bieten. Bevor sie eine Toilette aufsucht, lässt sie sich von Carson die Handschellen abnehmen. Sie klettert durch die Decke der Toilette zu einer Schalttafel und löst einen Kurzschluss aus. Das dadurch ausgelöste Chaos an Bord der Maschine nutzt sie, um unbemerkt mit dem Aufzug in den Frachtraum hinunterzufahren. Sie öffnet den Sarg, aber darin liegt nur David. Von Julia fehlt weiter jede Spur.

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Carson bringt Kyle wieder zurück und lässt sie von der Flugbegleiterin Stephanie (Kate Beahan) bewachen, während er selbst noch einmal in den Frachtraum hinunterfährt. Er reißt das Futter des geöffneten Sargs auf und nimmt einen darin versteckten Fernzünder heraus. Dann erklärt er dem Kapitän, Kyle Pratt habe einen Sprengsatz an Bord versteckt und einen Komplizen mit einem Zünder unter den Passagieren. Sie verlange 50 Millionen Dollar und sei nicht bereit, mit einem Mitglied der Crew zu reden. Rich gibt die Nachricht ans FBI weiter.

Nach der Notlandung in Neufundland wird das Flugzeug von einem großen Polizeiaufgebot umstellt. Mit Ausnahme von Kyle verlassen die Passagiere die Maschine und werden ins Flughafengebäude gebracht. Kyle stürzt noch einmal auf den Kapitän zu und bittet ihn, noch in einigen Hohlräumen des Flugzeugs nach ihrer Tochter suchen zu dürfen. Unwirsch fordert Rich sie auf, das Theater mit ihrer angeblich vermissten Tochter endlich zu lassen; die 50 Millionen seien bereits auf dem von ihr angegebenen Konto in der Schweiz. Da durchschaut Kyle die Situation, aber Carson zwingt sie mit der Drohung, ihre Tochter zu töten, die Crew von Bord gehen zu lassen.

Sie bleibt mit ihm und seiner Komplizin Stephanie in der Maschine zurück. Als er die Tür schließt, schlägt Kyle ihn von hinten nieder und nimmt ihm den Zünder ab. Stephanie begreift erst jetzt, dass es nicht nur um Geld, sondern auch um Mord geht, und sie verlässt das Flugzeug. Carson gibt zu, Kyles Mann vom Dach gestoßen zu haben. Das war Teil des Plans, bei dem auch der Bestattungsunternehmer (Christian Berkel) mitmachte: Da ein Sarg nicht durchsucht wird, gelang es ihnen auf diese Weise, den Zünder und die Sprengladung an Bord des Flugzeuges zu schmuggeln.

Kyle findet ihre schlafende Tochter im Frachtraum. Als Carson ihr folgt, zieht Kyle sich mit Julia in einen stabilen Hohlraum zurück, schließt die Luke und löst die Detonation des im Sarg versteckten Sprengsatzes aus. Dabei wird Carson getötet.

Rich, die Crew und die Passagiere sehen und hören die Explosion. Sie trauen ihren Augen nicht, als ihnen kurz darauf Kyle mit ihrer Tochter im Arm entgegenkommt.