Mr und Mrs Smith (Brad Pitt, Angelina Jolie) konsultieren einen Eheberater, denn nach fünf oder sechs Jahren Ehe (Jane sagt: sechs; John ist sich nicht sicher, ob es fünf oder sechs Jahre sind) öden sie sich an. Was sie nicht ahnen: John ist kein hoch bezahlter Manager, und Jane ist nicht durch Baugeschäfte reich geworden, sondern sie arbeiten beide als Profikiller für zwei konkurrierende Unternehmen. Wenn John abends angeblich vom Büro nach Hause kommt und in Wirklichkeit eine Zielperson getötet hat, serviert Jane pünktlich das Abendessen. Aber sie hat nicht selbst gekocht, wie John glaubt. Wie sollte sie das auch? In ihrer Designerküche hat sie ihr Waffenarsenal versteckt. Das ganze mondäne Eigenheim in einer amerikanischen Vorstadt ist nur Fassade.

Eines Tages werden sie beide auf Benjamin Danz („The Tank“, gespielt von Adam Brody) angesetzt und kommen sich dadurch in die Quere, ohne sich zu erkennen. Beide berichten ihren Organisationen von dem Fehlschlag und erhalten nun den Auftrag, den jeweils anderen aufzuspüren und zu eliminieren.

Wenn Sie noch nicht erfahren möchten, wie es weitergeht,
überspringen Sie bitte vorerst den Rest der Inhaltsangabe.

Ein paar Stunden später erzählen sich John und Jane beim Abendessen in ihrem Heim, wie ihr Tag angeblich lief. Plötzlich begreift John, wer die unbekannte Killerin war, und Jane durchschaut das Geheimnis ihres Mannes. Während John eine Pistole holt, flüchtet Jane mit dem Wagen. Ein Katz-und-Maus-Spiel beginnt. Doch Mr und Mrs Smith bringen es nicht fertig, sich zu töten; im Gegenteil: sie finden einander wieder so aufregend wie zu Beginn ihrer Bekanntschaft vor fünf oder sechs Jahren in Bogota.

Sie versöhnen sich. Doch inzwischen haben ihre Organisationen Killer auf sie angesetzt. Die legen zwar ihr schönes Haus in Schutt und Asche; Mr und Mrs Smith entkommen jedoch. Sie entführen Benjamin Danz und erfahren, dass es sich bei ihm von Anfang an um einen Lockvogel handelte: Die Organisationen hatten herausgefunden, dass die beiden Profikiller verheiratet waren und deshalb beschlossen, Mr und Mrs Smith gegeneinander zu hetzen und auf diese Weise auszuschalten.

Der Showdown findet schließlich in einem Möbelgeschäft statt. Rücken an Rücken kämpfen Mr und Mrs Smith gegen die Übermacht, während alles um sie herum in Flammen aufgeht.

Beim nächsten Termin mit ihrem Eheberater berichten Mr und Mrs Smith, dass ihr Eheleben sich inzwischen enorm verbessert hat.