Nach der Ehescheidung kauft Meg Altman (Jodie Foster) für sich und ihre elfjährige Tochter Sarah (Kristen Stewart) ein 1879 errichtetes, mehrstöckiges Stadtpalais in Manhattan, dessen Besitzer gestorben ist. Das Geld bekommt sie von ihrem Ex-Ehemann Stephen, einem Industriellen in der Pharmabranche, der inzwischen mit einer anderen Frau zusammen wohnt. Die Maklerin Lydia Lynch (Ann Magnuson) und Evan Kurlander (Ian Buchanan), der Beauftragte der Erben, führen Meg und Sarah herum und zeigen ihnen auch den sog. „Panic Room“, einen einbruchsicheren Raum mit Stahltüre und gepanzerten Wänden, separater Stromversorgung, eigenem Telefonanschluss, Belüftungsanlage und acht Monitoren, die an die in allen Räumen montierten Überwachungskameras abgeschlossen sind.

In der ersten Nacht, die Meg und Sarah in ihrem neuen Haus verbringen, brechen Burnham (Forest Whitaker), Junior (Jared Leto) und Raoul (Dwight Yokaman) ein. Als sie merken, dass das Palais bereits bewohnt ist, sind sie überrascht, denn sie glaubten, es stünde noch zwei Wochen leer. Burnham will daraufhin die Aktion abbrechen, aber seine beiden Komplizen drängen ihn dazu, weiterzumachen und weisen ihn darauf hin, wie dringend er das Geld benötigt, das sie hier erbeuten wollen. Einige Millionen Dollar sollen es sein. Junior weiß es, denn er hatte den inzwischen verstorbenen Besitzer gepflegt.

Der Safe befindet sich ausgerechnet im Inneren des panic room, in den Meg und Sarah sich flüchten, als sie die Einbrecher hören und auf den Monitoren sehen. Junior und Raoul schlagen mit einem Vorschlaghammer die Zimmerdecke unter dem panic room auf, aber Burnham weiß, dass es keine Möglichkeit gibt, hineinzukommen, denn er arbeitet für ein Sicherheitsunternehmen und installiert seit zwölf Jahren panic rooms.

Meg hat zwar das Telefon im Haus angemeldet, aber vergessen, die separate Leitung für den panic room ebenfalls freischalten zu lassen. Sonst könnte sie jetzt ganz einfach die Polizei anrufen. Sie leidet unter Klaustrophobie, aber angesichts der Gefahr beherrscht sie ihre Angst. Schlimmer ist es, dass Sarah Diabetikerin ist und bald eine Insulinspritze benötigen wird.

Wenn es keine Möglichkeit gibt, in den verschlossenen panic room hineinzukommen, müssen Meg und Sarah eben dazu gezwungen werden, ihn zu öffnen. Damit sie danach nicht aus dem Haus fliehen können, schrauben die Einbrecher die Ausgänge zu. Dann bohrt Burnham ein Loch in die Belüftung des panic room und leitet Gas ein. Er möchte die beiden im panic room nur erschrecken, aber seine Komplizen drängen ihn, das Gas voll aufzudrehen und sie umzubringen. Sie ändern ihre Meinung erst, als er sie fragt, wie sie jemals in den nur von innen zu öffnenden panic room gelangen wollen, wenn die beiden Insassen tot oder bewusstlos sind. Währenddessen hält Meg einen Gasanzünder in den Lüftungsschacht und löst eine Gasexplosion aus. Junior verbrennt sich dabei den Arm.

Megs Handy liegt im Schlafzimmer. Sie wartet, bis sie auf den Monitoren sieht, dass die Einbrecher in einem anderen Bereich des Hauses sind. Dann öffnet sie die Stahltür und rennt ins Schlafzimmer. Als sie eine Lampe umwirft, werden die Ganoven auf sie aufmerksam, aber sie schafft es zurück in den panic room. Das Handy nützt jedoch nichts, denn hinter den Stahlwänden gibt es keinen Empfang. Deshalb reißt Meg die Telefonleitung aus der Wand und verbindet die elektrischen Kontakte des Hörers mit den Drähten der bereits freigeschalteten Hausleitung. Auf diese Weise gelingt es ihr, die Polizei anzurufen, aber dort will man sie erst einmal weiterverbinden. Das dauert Meg zu lange. Deshalb wählt sie Stephens Nummer. Dessen Geliebte meldet sich, aber nach einer Weile kommt er selbst an den Apparat. Nach dem ersten Halbsatz bricht die Verbindung ab, denn die Gangster haben inzwischen den Verteiler im Keller zerstört.

Sarah wird schwindlig. Sie benötigt dringend Insulin. Verzweifelt gibt Meg ihr zu trinken und sucht in der Notration des panic room nach zuckerhaltigen Nahrungsmitteln.

Junior glaubt inzwischen nicht mehr, dass sie es schaffen werden, an das Geld im panic room heranzukommen. Deshalb will er aussteigen. Als er die Tür nach draußen öffnet, erschießt Raoul ihn ohne Vorwarnung von hinten.

In der offenen Tür taucht ein Fremder auf, der von Burnham und Raoul sofort überwältigt wird. Es handelt sich um Stephen Altman (Patrick Bauchau), der aufgrund des Anrufs nach Meg und Sarah sehen wollte. Um die beiden Insassen des panic room zur Aufgabe zu zwingen, prügelt Raoul vor einer Überwachungskamera auf Stephen ein. Meg sieht es auf dem Monitor, aber sie muss sich jetzt erst einmal um Sarah kümmern, die sich bereits in Krämpfen windet. Sie öffnet die Tür und rennt los, um eine Insulinspritze zu holen. Als sie zurück will, schneiden Burnham und Raoul ihr den Weg ab. Sie schleicht sich an Raoul heran, reißt eine Tür auf und schlägt ihm damit die Pistole aus der Hand. Die beiden Gangster laufen in den panic room. Meg verfolgt sie mit der Waffe. Die Schachtel mit dem Insulin, die sie verliert, rutscht in den panic room. Beim Schließen der Stahltür wird Raouls rechte Hand zerquetscht.

Burnham gibt dem Mädchen die dringend benötigte Insulinspritze.

Stephen lehnt blutüberströmt und halb bewusstlos in einem Sessel in der Halle.

Da läutet es an der Haustür, obwohl es inzwischen 4 Uhr morgens ist. Zwei Polizisten! Offenbar hat Stephen die Polizei verständigt, bevor er losging. Raoul und Burnham sehen auf dem Monitor, wie Meg den Beamten (Paul Schulze, Mel Rodriguez) versichert, es sei alles in Ordnung.

Sobald die Polizisten gegangen sind, macht Burnham sich daran, den Tresor im Boden des panic room aufzubohren – und holt schließlich Aktien im Wert von 22 Millionen Dollar heraus.

Wenn Sie noch nicht erfahren möchten, wie es weitergeht,
überspringen Sie bitte vorerst den Rest der Inhaltsangabe.

Inzwischen hat Meg die Lampen und Überwachungskameras im Haus zerstört. Im Dunkeln tasten sich Raoul und Burnham mit Sarah durch die Zimmer. Plötzlich stehen sie im Licht: Stephen sitzt noch immer kaum bewegungsfähig im Sessel, aber er hat eine Stehlampe eingeschaltet und richtet die Pistole, die Meg ihm in die Hand gedrückt hat, auf die Gangster. Er verlangt, dass sie seine Tochter loslassen. Meg nähert sich von hinten und trifft Raoul mit dem Vorschlaghammer. Raoul und Meg kämpfen um die inzwischen am Boden liegende Pistole. Als Raoul sie in die Hand bekommt und auf Meg zielt, erschießt Burnham ihn. Dann flieht er, aber die inzwischen mit Verstärkung zurückgekommene Polizei stellt ihn. Dabei flattern die Wertpapiere im Wind davon.