Kalifornien 1930. Die beiden Landarbeiter George Milton und Lennie Small (Gary Sinise, John Malkovich) müssen von einer Farm in Weed/Kalifornien fliehen, weil der bärenstarke, geistig behinderte Lennie das Samtkleid einer jungen Frau (Moira Sinise alias Moira Harris) anfassen wollte, es dabei versehentlich zerriss und sie dadurch erschreckte. „Wollte doch nix Schlechtes damit machen, George“, beteuert Lennie immer wieder. „Bloß streicheln.“ Die anderen Männer auf der Farm nehmen an, dass Lennie versucht habe, die Frau zu vergewaltigen. Sie reiten den Flüchtigen mit einer Hundemeute nach, aber George und Lennie entkommen, springen auf einen Güterzug auf und fahren nach Süden.

Lennie wuchs bei einer Tante auf. Als sie starb, nahm George sich seiner an, denn Lennie ist aufgrund einer Intelligenzminderung nicht in der Lage, für sich selbst zu sorgen. Die beiden Männer träumen von einer eigenen kleinen Farm. George hofft, dort ungestört mit Lennie leben zu können, und dessen größter Wunsch ist es, sich um die Kaninchen kümmern zu dürfen, denn er streichelt gern das weiche Fell von Tieren.

Mit seiner ungeheuren Körperkraft zerdrückt er dabei eine Maus, obwohl er sie nur zart berühren wollte.

Neue Jobs findet George für sich und Lennie als Erntehelfer auf der Tyler Ranch in Soledad/Kalifornien.

Dort treffen sie auf einen Greis namens Candy (Ray Walston), der nicht mehr mit aufs Feld muss, weil ihm seit einem Unfall eine Hand fehlt. Auch sein Hund ist altersschwach, und die anderen Arbeiter beschweren sich über den Gestank. Carlson (Richard Riehle) überredet Candy schließlich dazu, den Hund von ihm erschießen zu lassen. Als Candy von Georges Plan erfährt, einem alten Ehepaar eine kleine Farm abzukaufen, bietet er eine Beteiligung mit seinen Ersparnissen an, und das sind immerhin 350 Dollar, weit mehr als George und Lennie besitzen, die dadurch der Verwirklichung ihres Traum näherkommen.

Bei der Ernte trägt Lennie mühelos Säcke, die von den anderen nur zu zweit geschleppt werden können.

Crooks (Joe Morton), der einzige Afroamerikaner auf der Farm, wird von den anderen ausgegrenzt.

Curley (Casey Siemaszko), der Sohn des Farmers (Noble Willingham), wollte Boxer werden, konnte jedoch seine Absichten nicht verwirklichen und lungert nun unzufrieden auf der Farm herum. Er legt sich mit den Arbeitern an, aber die verachten ihn, und er wagt es nicht, sich mit ihnen zu prügeln. In dem ebenso gutmütigen wie unbeholfenen neuen Erntehelfer vermutet er einen Unterlegenen. Als er ihn provoziert und auf ihn einschlägt, wehrt Lennie sich nicht, bis George ihn dazu auffordert. Da packt er die Hand des Angreifers und zerquetscht sie. George befürchtet, schon wieder fliehen zu müssen, aber der Vorarbeiter Slim (John Terry) schärft dem Verletzten ein, seinem Vater zu sagen, er sei mit der Hand versehentlich in eine Maschine geraten.

Slim schenkt Lennie einen Welpen, mit dem dieser gern spielt.

Curleys Ehefrau (Sherilyn Fenn), die gern als Filmschauspielerin schöne Kleider tragen würde, langweilt sich auf der Farm. Immer wieder versucht sie, mit George ins Gespräch zu kommen, aber er hält sie auf Distanz, um keinen neuen Konflikt mit Curley heraufzubeschwören.

Wenn Sie noch nicht erfahren möchten, wie es weitergeht,
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Während sich die Männer an einem arbeitsfreien Sonntag im Hufeisenwerfen messen, geht Curleys Frau in die Scheune und trifft dort auf Lennie, der gerade versehentlich den Welpen erdrückt hat. Lennie erklärt ihr, George habe ihm verboten, mit ihr zu reden, aber sie bleibt bei ihm, und als sie erfährt, dass er gern weiche Sachen streichelt, weist sie ihn auf ihr Haar hin. Er darf es anfassen. Doch als sie um ihre Frisur bangt, weicht sie zurück. Lennie lässt sie nicht los. Sie geraten beide in Panik, und um die Frau am Schreien zu hindern, drückt Lennie fester zu. Dabei bricht er ihr ungewollt das Genick.

Als er begreift, dass er sie getötet hat, rennt er unbemerkt zu einem Gestrüpp, das George ihm auf dem Weg zur Tyler-Ranch für den Fall von Schwierigkeiten als Versteck zeigte.

Kurz darauf entdeckt Candy die Tote in der Scheune. Unauffällig verständigt er George. Erst nachdem dieser die Scheune wieder verlassen hat, alarmiert Candy die anderen Männer.

Curley holt sein Gewehr und fordert alle auf, sich zu bewaffnen und die Pferde zu satteln. Aber er schärft den Reitern ein, ihm das Töten des Gejagten zu überlassen.

George steckt den Revolver eines anderen Farmarbeiters ein, rennt zu dem Gestrüpp und findet dort Lennie. Der ist überrascht, dass George nicht mit ihm schimpft, sondern beruhigend auf ihn einredet, schließlich hinter ihn tritt und ihm noch einmal von der kleinen Farm erzählt, wo er die Kaninchen streicheln darf. Ohne dass Lennie etwas davon mitbekommt, hält George ihm den Revolver an den Hinterkopf und tötet ihn.

Auf diese Weise verhindert er, dass Lennie grausam gelyncht wird. Aber er hat auch eingesehen, dass Lennie trotz seiner Gutmütigkeit immer wieder Unheil verursachen würde. Und ihn wegzusperren, in eine Irrenanstalt, wäre grausamer als der Kopfschuss.

Allein fährt George weiter. Lennie fehlt ihm, denn die Verantwortung für ihn gab seinem Leben einen Sinn.