Während des Kalten Krieges wird die CIA-Agentin Evelyn Salt (Angelina Jolie) in Nordkorea festgenommen und gefoltert. Ihr Freund, der deutsche Arachnologist Michael Krause (August Diehl), setzt alle Hebel in Bewegung, um sie freizukriegen und zwingt schließlich die US-Regierung durch seine Öffentlichkeitsarbeit, Salt im Rahmen eines Gefangenenaustausches aus Nordkorea herauszuholen.

Ein Jahr später heiraten Evelyn Salt und Michael Krause.

Ausgerechnet am ersten Hochzeitstag, als die Agentin pünktlich von ihrem Büro in Washington, D. C., nach Hause fahren will, meldet sich ein Überläufer aus der UdSSR, Vasily Orlov (Daniel Olbrychski), und Salt muss ihn nach Dienstschluss noch vernehmen. Kollegen wie Peabody (Chiwetel Ejiofor) und Ted Winter (Liev Schreiber) verfolgen die Vernehmung durch einen Einwegspiegel.

Orlov berichtet davon, dass in Russland Kinder zu amerikanisch sprechenden Killer-Maschinen abgerichtet werden. Nach ihrer Ausbildung schleust man sie mit einer falschen Vita in die US-Gesellschaft ein, und sie warten als Schläfer, bis sie ihren Einsatzbefehl bekommen. Auch Lee Harvey Oswald sei so eine Killer-Maschine gewesen, behauptet Orlov. Dem Ehepaar Chenkov (Vladislav Koulikov, Olya Zueva) wurde beispielsweise die Tochter gleich nach der Geburt weggenommen, und man schob ihnen ein totes Baby unter. Natasha Chenkova (Cassidy Hinkle) wuchs in dem geheimen Erziehungsheim auf. Nun sei sie unterwegs, sagt Orlov, um bei der Trauerfeier für den verstorbenen US-Vizepräsidenten Maxwell Oates in New York den Staats- und Parteichef der UdSSR Boris Matveyev (Olek Krupa) zu ermorden. Ihr Deckname laute Evelyn Salt.

Salt springt auf und bricht die Vernehmung ab. Zwei Kollegen wollen Orlov in ein anderes Stockwerk bringen, aber er überwältigt sie im Aufzug und flüchtet. Weil Salt befürchtet, dass ihr Mann in Gefahr ist, hinterlässt sie ihm auf seiner Mailbox die Aufforderung, sofort zurückzurufen. Aufgrund der Aussage des vermeintlichen Überläufers wird sie als Doppelagentin verdächtigt. Um nicht festgenommen zu werden, muss Salt aus dem mit modernen Sicherheitsanlagen ausgestatteten Gebäude fliehen. Die Überwachungskameras schaltet sie mit einem Feuerlöscher aus, und über ein Objektiv hängt sie ihren Slip. Obwohl es riskant ist, will sie nach Hause und nach Michael sehen. Er ist nicht da, und die Einrichtung ist wie nach einem Kampf verwüstet. Offenbar hat man ihn entführt. Während ein Spezial-Einsatzkommando bereits die Erstürmung der Wohnung vorbereitet, packt Salt ein paar Sachen und eine Giftspinne ihres Mannes in einen Rucksack und klettert an der Fassade entlang.

Nach einer langen Verfolgungsjagd wird sie gestellt. Aber sie reißt sich los und lässt sich von einer Brücke auf die Plane eines Lastwagens fallen. Dann springt sie auf einen LKW, der in der Gegenrichtung unterwegs ist. Schließlich stößt sie einen Motorradfahrer von seiner Maschine und rast damit los. Sie schafft es nach New York, wo sie sich ein Hotelzimmer nimmt.

Während einer Fahrt mit der U-Bahn springt sie ab und arbeitet sich durch den Tunnel in die Krypta der schwer bewachten St. Bartholomew’s Church vor, in der die Trauerfeier für den verstorbenen Vizepräsidenten stattfindet. Während Boris Matveyev, der mit Maxwell Oates befreundet war, eine Ansprache hält, zündet Salt mehrere Sprengsätze, die den Boden unter den Füßen des Russen wegreißen. Er stürzt in die Krypta. Im Kirchenschiff bricht Panik aus. Man sucht nach Salt. Sie sieht, wie sich Peabody nähert, aber statt ihn zu erschießen, wartet sie, bis er sie bemerkt und lässt sich widerstandslos festnehmen.

Boris Matveyev liegt leblos auf dem Boden. Es sieht so aus, als habe Salt ihn erschossen.

In dem Streifenwagen, mit dem sie ins Gefängnis gebracht werden soll, überwältigt sie ihre Bewacher und den Fahrer. Sie entkommt und schlägt sich zu einem Schrottplatz durch, wo ihr sowjetischer Führungsoffizier Vasily Orlov auf sie wartet. Er leitete in Russland das Ausbildungsprogramm für die Kinder, die zu Killer-Maschinen ausgebildet wurden und war auch ihr Trainer. Orlov nimmt Salt mit auf ein Schiff und beobachtet sie, während er ihr die Leiche ihres entführten Mannes zeigt. Dass er keine emotionale Reaktion erkennen kann, überzeugt ihn vor ihrer Loyalität, und er weiht sie in weitere Bestandteile seines Planes zur Vernichtung der USA ein. Als Nächstes soll sie den sowjetischen Staats- und Parteichef ermorden, um den Kalten Krieg anzuheizen.

Wenn Sie noch nicht erfahren möchten, wie es weitergeht,
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Plötzlich tötet Salt ihr Gegenüber mit einer zerbrochenen Flasche. Dann erschießt sie die anderen Männer auf dem Schiff.

Anschließend fliegt sie mit Shnaider (Corey Stoll), einem NATO-Verbindungsoffizier der US-Regierung, der jedoch in Russland zusammen mit Natasha Chenkova ausgebildet wurde, nach Washington. Im Weißen Haus verübt der KGB-Agent einen Selbstmordanschlag. US-Präsident Howard Lewis (Hunt Block) bleibt unverletzt und wird unverzüglich in den hermetisch abgeriegelten Bunker gebracht.

Weil Lewis davon ausgeht, dass die UdSSR einen Atomkrieg gegen die USA vorbereitet, lässt er sich den sogenannten Atomkoffer bringen und bereitet einen Gegenschlag vor.

Währenddessen schaltet Salt die Bewacher aus und dringt in den hermetisch abgeriegelten Bunker ein.

Im innersten Kontrollraum erschießt Ted Winter plötzlich alle bis auf den Präsidenten. Den schlägt er zu Boden. Durch eine Panzerglasscheibe sieht Salt Ted Winter, die Toten und den bewusstlosen Präsidenten. Der Doppelagent, der in Wirklichkeit Nikolai Tarkovski heißt, gehörte auch zu den von Orlov ausgebildeten Schläfern. Er glaubt, dass Salt auf seiner Seite steht und will ihr die Türe öffnen, aber in diesem Augenblick hört er in den Nachrichten, dass die Trauerfeier für Boris Matveyev abgesagt wurde. Der Staatschef war nur scheintot. Vermutlich habe ihm jemand ein Spinnengift injiziert, heißt es. Da begreift Tarkovski, dass Salt den Plan sabotierte.

Indem er die Fingerspitzen des noch immer bewusstlosen Präsidenten auf die entsprechenden Stellen des Atomkoffers drückt, löst er die Startsequenzen für zwei mit atomaren Sprengköpfen ausgerüstete Langstreckenraketen aus und gibt als Ziele Mekka und Teheran ein. Durch den Tod von neun Millionen Muslimen will er einen globalen Krieg gegen die USA auslösen.

Trotz der Sicherungen gelangt Salt in den Schutzraum. Als gerade ein Spezialkommando mit einem Sturmangriff beginnt, reißt sie die Kabel aus dem Atomkoffer und bricht dadurch die Startsequenzen ab. Die Männer ahnen nichts von Ted Winters wahrer Identität; sie halten ihn für einen der ihren. Sie nehmen an, Salt habe die Leibwächter getötet, den Präsidenten niedergeschlagen und die Startsequenzen ausgelöst. Man führt sie ab. Tarkovski nimmt unbemerkt eine Schere in die Hand, um sie zu töten, aber sie kommt ihm zuvor und erwürgt ihn mit der Kette ihrer Handschellen.

Peabody, der schließlich mit der Festgenommenen in einem Hubschrauber sitzt, glaubt nicht, dass Ted Winter einen atomaren Krieg auslösen wollte und Evelyn Salt die Welt rettete. Erst als er die Mitteilung bekommt, dass die Fingerabdrücke der Agentin auf dem Schiff mit den Leichen Orlovs und seiner Männer gefunden wurden, ändert er seine Meinung. Er nimmt ihr die Handschellen ab und lässt zu, dass sie aus dem Hubschrauber in den Potomac River springt.