Barney Panofsky (Paul Giamatti) ist Mitte 60. Sein inzwischen pensionierter Vater Izzy (Dustin Hoffman) hatte es zum ersten jüdischen Polizeiinspektor Montreals gebracht, und Barney häufte mit seiner Firma „Totally Unnecessary Productions“ als Fernsehproduzent geschmackloser Soaps mit der aus Bulgarien stammenden Hauptdarstellerin Solange (Macha Grenon) ein Vermögen an. Am Tresen einer Kneipe steckt Detective O’Hearne (Mark Addy) ihm sein neues Buch zu, in dem er behauptet, Barney habe vor 30 Jahren jemanden ermordet. Als der Mitsechziger darin blättert, erinnert er sich an frühere Zeiten

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In der ersten Hälfte der Siebzigerjahre lebt er mit Bernard („Boogie“) Moscovitch (Scott Speedman), seinem besten Freund, in Rom. Sie träumen beide von Schriftsteller-Karrieren. Als Barney die exzentrische, nymphomanische Malerin Clara Chambers (Rachelle Lefevre) geschwängert hat, die eigentlich Charnofsky heißt, heiratet er sie 1974. Das Kind wird tot geboren. Erst danach erfährt Barney vom Arzt, dass er gar nicht der Vater war.

Weil die Ehe innerhalb weniger Monate gescheitert ist, nimmt Barney das Angebot seines Onkels Irv (Howard Jerome) an, zu ihm nach Montreal zu kommen und ins Filmgeschäft einzusteigen. Völlig unerwartet bringt Clara sich um [Suizid], nachdem er sie verlassen hat. Ihr jüdischer Vater (Saul Rubinek) sucht daraufhin seinen Schwiegersohn auf, wird aber von ihm hinausgeworfen.

In Montreal begegnet Barney 1975 einer jungen Frau (Minnie Driver) aus einer ebenso reichen wie kultivierten jüdischen Familie. Obwohl Barney mit seinen ungehobelten Manieren auf die versnobten Eltern (Harvey Atkin, Linda Sorensen) alles andere als einen guten Eindruck macht, wird er ihr Schwiegersohn. Auch sein Vater kommt zur Hochzeit – und sorgt mit seinem Proleten-Verhalten in der Familie der Braut für Entsetzen. Unter den Gästen fällt Barney eine attraktive Frau auf, die aus New York gekommen ist: Miriam Grant (Rosamund Pike). Er verliebt sich auf den ersten Blick in sie. Als sie das Fest vorzeitig verlässt, eilt er ihr zum Bahnhof nach, steigt zu ihr in den Zug und schlägt ihr vor, mit ihm auf der Stelle durchzubrennen. Weil er jedoch keine Fahrkarte hat, weist ihn der Schaffner (Ted Kotcheff) hinaus.

Die Flitterwochen verbringt Barney mit seiner zweiten Ehefrau in Rom.

Danach quartiert er seinen Freund Boogy in seinem Landhaus ein, damit dieser sich dort von seiner Drogensucht erholen und endlich einen Roman schreiben kann. Seine Frau sollte davon nichts erfahren, denn sie hält von Boogy nichts, aber sie taucht unerwartet im Landhaus auf. Verärgert fährt Barney daraufhin zu seinem Vater und kündigt ihm an, dass er sich scheiden lassen werde. Als er zurückkommt, ertappt er seine Frau mit Boogy in flagranti.

Als Boogy dann ankündigt, er werde bestimmt auch Barney große Liebe in New York ins Bett kriegen, eskaliert der Streit. Dabei betrinken sich die beiden Männer. Trotzdem will Boogy noch im See schwimmen. Barney folgt ihm mit der ehemaligen Dienstwaffe seines Vaters in der Hand auf den Steg und versucht ihn davon abzuhalten, aber Boogy zieht sich aus und lässt sich auch nicht von einem Warnschuss in die Luft beeindrucken. Da stolpert Barney, ein weiterer Schuss löst sich, und im selben Augenblick kippt Boogy ins Wasser.

Nach seiner Scheidung verabredet Barney sich mit Miriam in einem New Yorker Restaurant. Obwohl er betrunken ist und sich unmöglich aufführt, heiratet Miriam ihn. Sie bekommen zwei Kinder: Kate und Michael (Simone Richler / Anna Hopkins, Zack Kifell / Jake Hoffman).

Als Barney mit Michael im Boot einen Angelausflug unternimmt, bekommt er den Außenbordmotor nicht mehr in Gang. Ein Paddler schleppt sie ans Ufer. Er heißt Blair (Bruce Greenwood), ist Veganer und arbeitet beim Rundfunk. Er und Miriam, die vor der Ehe Moderatorin war, verstehen sich auf Anhieb. Blair bietet ihr die Möglichkeit an, die Karriere wieder aufzunehmen, und Miriam geht darauf ein – sehr zum Missfallen ihres Mannes. Prompt versäumt Barney Miriams erstes Live-Interview. Das kränkt sie sehr. Um seinen Fehler wieder gutzumachen, gewinnt Barney den mit ihm befreundeten italienischen Künstler Leo Fasoli (Thomas Trabacchi) für ein Interview mit seiner Frau. Aber Miriam beschließt, eine Woche bei ihrem Sohn Michael in New York zu verbringen und über ihre Ehe nachzudenken.

Während ihrer Abwesenheit lernt Barney in einer Bar eine Frau (Sandra Lavoie) kennen und lässt sich im angetrunkenen Zustand auf einen One Night Stand mit ihr ein. Am nächsten Morgen, als er wieder nüchtern ist, konsultiert er aus Furcht vor einer Geschlechtskrankheit seinen Arzt Dr. Morty (Harry Standjofski). Als dieser ihm einige Tage später das Untersuchungsergebnis mitteilt, ist Miriam bereits wieder zu Hause, sieht die ihr bekannte Telefonnummer im Display und wundert sich, warum Barney ihr ein Gespräch mit dem Arzt verschweigt. Verheimlicht er ihr eine schwere Krankheit? Sie stellt ihn zur Rede, und er gesteht ihr den Seitensprung. Daraufhin verlässt sie ihn.

Sie heiratet Blair.

Barney, dessen Vater inzwischen in einem Bordell gestorben ist, bemitleidet sich und kann es nicht lassen, Blair zu ärgern. Als dieser kurz nach einem nächtlichen Telefonterror Barneys einen Herzinfarkt erleidet, wirft Kate ihrem leiblichen Vater vor, schuld daran zu sein.

Gegen das Buch O’Hearnes will Barney sich zur Wehr setzen. Aber er kann sich nur noch lückenhaft an die Vergangenheit erinnern, denn er leidet an Alzheimer. Als Miriam sich mit ihm in einem Restaurant trifft und ihm sagt, sie sei bereit, ihm zu helfen, weiß er nicht einmal mehr, was eine Gabel ist. Er glaubt, sie habe die Kinder in die Schule gebracht und möchte mit ihr ins Bett.

Bei einer durch das Buch ausgelösten nochmaligen gerichtsmedizinischen Untersuchung stellt sich heraus, dass Boogy damals, vor 30 Jahren, von keinem Schuss getroffen wurde und O’Hearnes Anschuldigungen falsch sind.

Aber das bekommt Barney nicht mehr mit. Er stirbt 2010 im Alter von 66 Jahren. Das Grab kaufte er, als er noch mit Miriam verheiratet war. Ihr Name steht bereits neben dem seinen, allerdings ohne Jahreszahlen.